1979年WGPへの復帰に際し、ホンダはあえて4ストロークを選び、長円ピストン8バルブのV4エンジンをモノコックボディに搭載したNR500を新規開発し参戦した。革新的な技術を満載したホンダらしいNR500であったが、新技術ゆえの試行錯誤も多く、実戦において結果を出すことは容易ではなかった。
　開発陣とレース現場の奮闘により、次々に改良が加えられ道筋は見え始めたのだが、WGPで1勝を上げるのには相当の時間と経験が必要であった。
「レースは走る実験室」とは言え、勝てない技術には意味はあっても意義がないこともまた事実で、勝てるニューマシンが求められた。その回答としてNRで得たノウハウと、散々苦労した点を逆手にとった発想の転換を取り入れたホンダ初の2ストWGPマシンNS500が製作された。
　前1、後2気筒という独自の112度V型3気筒は、我が道を行くホンダ的なエンジンであったものの、4ストメーカーのイメージが強かったホンダが2ストで参戦するということにアレルギー的反応も強かった。
　ニューフェイス、フレディ・スペンサーとNS500は1982年第1戦アルゼンチンGPでデビュー。初戦から絶対王者的な存在キングケニーことケニー・ロバーツと大接戦を見せた。結果はマイナートラブルで3位になったものの第7戦ベルギーで初勝利を飾り、NS500が勝てるマシンであることを証明した。
　1983年は開幕から3連勝と好スタートを切り、キングケニーとの接戦を征して参戦2年目で早くもチャンピオンを獲得、世界の頂点へと返り咲いた。

　1984年はさらなるパワーアップのため新開発90度V4エンジンをアルミセミモノコックフレームに搭載し、燃料タンクをエンジン下に配置するなど、いい意味でも悪い意味でもホンダのクセが強く出た革新作、NSR500が投入され、イタリア、フランス、ユーゴで3勝を挙げた。しかし、安定的な速さのエディ・ローソンとYZR500にチャンピオンを奪われてしまった。
　1985年モデルでは、90度V4エンジンは踏襲されたものの整備性などの問題もあり、アルミフレームやタンク位置などのレイアウトは一般的な配置となった。この年スペンサーは、250ccクラスとのダブルエントリーを行ない、RS250RWで7勝を、NSR500でも7勝を挙げ250と500のダブルタイトルという偉業を成し遂げた。
　1986年は、スペンサーの欠場（手首の故障）もありヤマハのローソンがチャンピオンとなる。

　20年ぶりに日本GPが開催された1987年、NSR500はVバンクをNSと同じ112度に改め、後方2気筒は後方排気となり、排気デバイスATACはRCバルブへと進化、前年から加わったワイン・ガードナーが7勝に全戦ポイント獲得という安定した速さを見せてチャンピオンを奪取した。
　1988年は、ニューフレームを投入したが結果が出せず、ヤマハのローソンがチャンピオンとなった。
　1989年はそのローソンがホンダに移籍しチャンピオンとなった。ローソンが「NSRは確かに速いが、空を飛ぶ感覚だ」と語ったように、市販のレーサーレプリカが最強世代といわれる1980年代後半、有り余るパワーが操縦性を上回ることで弊害が大きくなり、パワー重視から総合的な速さへと発想の転換期を迎えていく。

　その回答の一つとして、エンジンレイアウトはそのままに180°ごとに2気筒が同爆する、いわゆるビッグバンエンジンが開発された。ガードナーが「トラクターのようなエンジン」と表現したこのエンジンは、それまでの90°等爆に比べ、感覚的には遅いと感じられたが、扱いやすくなったパワー特性により実際のタイムは短縮していた。
　1989年にホンダ入りしたマイケル・ドゥーハンは、1990~93年はレイニー、シュワンツに僅差で破れタイトルを逃したが、1992年から実戦投入されたビッグバンエンジンのNSR500で闘い、1994年からは破竹の3連覇、1997年からはドゥーハンの希望もあり、180°等爆エンジン（通称スクリーマーエンジン）が投入され、15戦12勝のぶっちぎりで優勝。逃した3戦もNSR500が1位であり、NSR500は全戦全勝という快挙も成し遂げた。1998年もドゥーハンとNSRが連覇、翌年王者ドゥーハンはケガで欠場するも、アレックス・クリビーレが優勝しNSR500の連勝は続いた。

　2000年は、Vスペックエンジンという高回転型となりニューフレームに搭載したニューモデルを500ccクラスにデビューしたバレンティーノ・ロッシに託した。デビューイヤーは2位であったが、翌2001年の開幕戦鈴鹿で優勝。これはホンダのGP通算500勝となった。この年は16戦11勝という強さで再び栄冠をもたらした。
　そして2002年はレギュレーションの変更によって500cc2スト最後の年となり、4ストマシンとの混走となった。本命のRC211Vとは別にNSR500の有終の美を飾るべく、最終ワークスモデルが加藤大治郎らに託されたが、初年度から高い完成度の4ストマシンに対抗することはできず、NSR500史上初の無勝利という結果に終わってしまった。